Toxicité potentielle des nanoparticules lipidiques qui protègent l'ARNm dans les "vaccins" de Pfizer et de Moderna

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cgelinas
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Attention aux nanoparticules lipidiques toxiques pour l'humain

Voici un extrait des années 2000 du Journal de la libération contrôlée, Volume 114, Numéro 1, 10 août 2006, Pages 100-109 intitulé "Toxicité des lipides cationiques et des polymères cationiques dans la délivrance de gènes".


Résumé

La thérapie génique, en tant que thérapeutique prometteuse pour traiter les maladies génétiques ou acquises, a connu un développement passionnant au cours des deux dernières décennies. Des vecteurs de gènes appropriés peuvent être cruciaux pour le transfert de gènes. Les lipides et polymères cationiques, les vecteurs non viraux les plus importants, présentent de nombreux avantages par rapport aux vecteurs viraux en tant que non immunogènes, faciles à produire et non oncogènes. Ils tiennent la promesse de remplacer les vecteurs viraux à utiliser en clinique. Cependant, la toxicité reste un obstacle à l'application de vecteurs non viraux à la thérapie génique. Pour surmonter le problème, de nombreux nouveaux composés cationiques ont été développés. Cet article fournit une revue de la toxicité des lipides cationiques et des polymères dans la délivrance de gènes.

Introduction

La thérapie génique est devenue une stratégie prometteuse pour le traitement de nombreuses maladies héréditaires ou acquises qui sont actuellement considérées comme incurables. L'objectif principal de la thérapie génique est le transfert in vivo réussi du matériel génétique vers les tissus ciblés [1], [2], [3], [4]. Cependant, les gènes thérapeutiques nus sont rapidement dégradés par les nucléases et présentent une mauvaise absorption cellulaire, de sorte que le développement de transporteurs de gènes sûrs et efficaces est l'une des conditions préalables au succès de la thérapie génique [3], [4], [5], [ 6].

Les porteurs biologiques sont des virus qui évoluent naturellement pour infecter les cellules et transférer leur matériel génétique dans les cellules hôtes. Les virus à ARN et à ADN ont été évalués comme porteurs de gènes possibles. Ils sont cependant difficiles à produire et toxiques (notamment immunogènes), ainsi que limités en termes de taille du matériel génétique inséré [1], [2], [7]. Dans des tentatives pour surmonter ces problèmes, des vecteurs non viraux, tels que des lipides cationiques et des polymères, ont été développés en tant que molécules porteuses de gènes. Les vecteurs non viraux sont avantageux en raison de la faible réponse immunitaire qui permet une administration répétée et de la capacité de production importante avec des coûts acceptables [1], [2], [8]. Ils ont le potentiel d'être largement utilisés en clinique de thérapie génique.

Cependant, la présente étude est principalement axée sur les expériences in vitro ; la toxicité reste un frein à l'application des vecteurs non viraux en thérapie génique [8], [9], [10], [11], [12], [13]. La toxicité, la capacité d'un médicament à endommager ou à provoquer des effets indésirables dans l'organisme [14], est une notion dose-relative.

Nous évaluons souvent la toxicité avec la dose létale, la dose seuil et la dose maximale sans effet.

L'effet de toxicité peut être classé en effet aigu et effet retardé, et peut également être un effet local et un effet systémique. La toxicité locale fait référence à l'effet indésirable sur le site d'injection, tandis que la toxicité systémique fait référence à des dommages dans d'autres organes lorsque le poison est distribué par le système de circulation dans le corps.

Les lipides cationiques et les polymères cationiques pour la délivrance de gènes peuvent avoir un effet toxique in vitro et in vivo.

Par exemple, les lipoplexes ont provoqué plusieurs changements dans les cellules, notamment le rétrécissement des cellules, la réduction du nombre de mitoses et la vacuolisation du cytoplasme [15]. Certaines protéines telles que la protéine kinase C peuvent également être affectées de manière préjudiciable par des amphiphiles cationiques [16].

Dans les sections suivantes, nous aborderons la toxicité des principaux vecteurs de gènes cationiques (lipides cationiques et polymères cationiques), l'accent étant mis sur la relation entre toxicité et structure de ces composés. Nous évaluons les caractéristiques structurelles des composés cationiques et discutons quels groupes peuvent augmenter la toxicité, quels types de liaisons ont une demi-vie relativement courte et comment des modifications appropriées réduiront la toxicité des lipides cationiques et des polymères cationiques pour la délivrance de gènes.

Extraits de section

Lipides cationiques

En 1987, Felgner et al. [17] ont signalé pour la première fois l'utilisation d'un lipide cationique non naturel lié au diéther , le chlorure de N -[1-(2,3-dioleyloxy)propyl] -N , N , N -triméthylammonium (DOTMA), en tant que support synthétique pour délivrer le gène dans cellules. Depuis lors, une série de lipides cationiques ont été synthétisés pour la délivrance de gènes. En comparaison avec d'autres modes de délivrance de gènes, tels que les vecteurs viraux, les lipides cationiques sont simples et rapides à formuler, ne sont pas aussi dangereux sur le plan biologique que les vecteurs viraux, sont facilement

Polymères cationiques

Le polymère cationique (à pH physiologique) peut être associé à l'ADN pour former un complexe particulaire, polyplex, capable de transfert de gène dans les cellules ciblées [2]. La différence la plus évidente entre les polymères cationiques et les lipides cationiques est qu'ils ne contiennent pas de fraction hydrophobe et sont complètement solubles dans l'eau [54]. Par rapport aux liposomes cationiques, ils ont l'avantage évident de comprimer les molécules d'ADN à une taille relativement petite [55], [56]. Cela peut être crucial pour le transfert de gènes, car

Discussion

Les lipides cationiques et les polymères cationiques sont l'alternative la plus probable aux systèmes de délivrance virale et sont de plus en plus utilisés in vitro et in vivo. Cependant, la délivrance d'acides nucléiques in vivo a été traditionnellement entravée par la toxicité associée à leurs formulations. Au cours des dernières années, des modifications ont été apportées aux systèmes de distribution couramment utilisés et de nouveaux systèmes de support ont été développés pour surmonter ce problème.

L'effet toxique est principalement déterminé par la nature cationique du...


L'extrait s'arrête là, malheureusement.



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Claude Gélinas . Administrateur . Éditeur
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